神经管缺陷 (NTD) 是人类第二常见的先天畸形，影响着每 1,000 名活产儿中大约 1 人的中枢神经系统发育。包括 HSPG2 基因在内的 300 多个基因与小鼠 NTD 相关。
然而，在识别 NTD致病性突变方面仍然存在相当大的临床障碍，特别是考虑到通过在散发性人类 NTD 病例中进行 DNA 测序而发现的 NTD 相关基因中罕见变异的扩散。
Lu 等人在《科学通报》杂志上发表的一项研究中。在 369 个人类 NTD 中发现了 34 个罕见的杂合 HSPG2 突变，而在 200 个对照中检测到了 8 个罕见突变。
值得注意的是，硫酸乙酰肝素蛋白多糖 2 (HSPG2) 是分析的 300 个 NTD 相关基因中最重要的一个。 HSPG2 编码基质蛋白基底膜蛋白 (Perlecan)，分泌肽内皮素 (endorepellin) 从基底膜蛋白 (Perlecan) 中被裂解，源自基底膜蛋白 (Perlecan) 的结构域 V。然而，内皮素在神经发育中的确切作用仍不清楚。
他们提出，当携带查询人类 HSPG2 突变的 KI 小鼠模型能够重现 NTD 时，归因于致病性突变是合理的。他们利用半克隆技术与 CRISPR/Cas9 相结合的类精子干细胞，在六个月内迅速培育出了 19 个 KI 小鼠品系。
尽管在 NTD 病例中发现了罕见的 HSPG2 突变，但对 KI 小鼠的表型分析显示，致病性突变主要集中在 Perlecan 的 V 域(即内皮素)内。
更重要的是，他们证明内皮素与神经上皮细胞中的膜蛋白 Neurexin 相互作用。这种相互作用对于触发自噬水平升高、抑制神经元干细胞分化和促进正常神经管发育至关重要。他们首次阐明内皮素和神经素的相互作用促进神经上皮自噬，这对于维持神经管发育至关重要。