氢咔唑是有机化学中的重要化合物，是各种生物活性化合物的组成成分，包括士的宁等农药以及长春花碱和米诺金等抗癌药物。因此，开发这些化合物的合成方法是一项重要的研究课题。
狄尔斯-阿尔德反应是实现这一目标最可靠的方法之一。近十年来，日本千叶大学先进学术研究所和药学研究生院副教授原田真司领导的研究小组在这一领域进行了广泛的研究。他们最近的突破是采用称为吲哚结合硅氧二烯的有机化合物和原始稀土催化剂来实现这一目标。尽管他们取得了进展，但在底物的通用性和催化剂反应性方面仍有改进空间。
具体来说，一类在吲哚环的第二个碳(C2)位置含有取代基的硅氧二烯底物对于合成在氮原子相邻位置具有四取代碳或与四个不同取代基结合的碳原子的氢咔唑化合物至关重要。此类化合物的一个突出例子是 Kopsinine。它具有抗癌和抗炎特性，引起了药理学研究的极大兴趣。然而，这些硅氧二烯底物的反应性非常低。
为了解决这个问题，原田博士和他的团队，包括青山学院大学理工学院化学与生物科学系的 Miki Hasegawa 教授，开发了一种合成具有四取代碳的复杂氢咔唑化合物的新技术。“我们的方法使用了一种新的镧系元素催化剂，可以用来合成高纯度的复合化合物。此外，在这种方法中，镧系元素催化剂可以回收利用，从而为可持续的化学过程铺平了道路，”原田博士说。他们的研究结果于 2024 年 5 月 22 日在线发布，并于 2024 年 6 月 7 日发表在《有机化学杂志》第 89 卷第 11 期上。
最初，研究人员尝试使用他们之前开发的手性螺旋镱催化剂在甲基取代的硅氧二烯底物上进行狄尔斯-阿尔德反应。然而，没有发生任何反应。这是由于底物的反应性低，这归因于甲基。为了解决这个问题，他们旨在对催化剂进行结构改造，以提高其路易斯酸性(接受电子对的能力)并在中心金属周围创造空间。为此，他们加入了三氟甲酰亚胺盐，从而产生了镱三氟甲酰亚胺催化剂。他们用它获得了所需的氢咔唑化合物，尽管产量较低。
研究人员进一步改进了催化剂，用镧系金属钬取代了中心金属镱。由此产生的手性钬三氟甲酰亚胺催化剂显著提高了产率至 95%，并且提高了对映选择性，即能够产生一种特定版本的产品而不是其镜像版本。此外，这种催化剂在反应后可以轻松回收。研究人员利用这种技术合成了多种复杂的氢咔唑化合物，表明了它的多功能性。值得注意的是，他们制造了一种具有五个手性中心的四环化合物。此外，他们通过实验和计算方法研究了反应机理。
原田博士强调了这项研究的重要意义，他表示：“这些发现将有助于加速新药的开发。乍一看，这项研究似乎技术性很强，很深奥;然而，其结果有可能影响我们生活的方方面面，包括医药、环境和食品。 ”
通过为全球范围内可持续的化学和制药行业做出贡献，这项研究有可能改善人们的健康和生活质量。